Cetamina intravenosa na depressão bipolar resistente: o que o ensaio Ket-BD muda na sua prática neste Setembro Amarelo
Setembro chegou e, com ele, a maior campanha antiestigma do mundo. O tema do Setembro Amarelo 2026, conduzido pelo CVV, é “Escutar é estar presente”. Enquanto a campanha fala à sociedade, o médico precisa de outra coisa além da conscientização: precisa de ferramenta clínica para o paciente que já falhou em tudo o que a bula autoriza.
É exatamente aí que entra o estudo publicado no início deste mês na JAMA Psychiatry. O ensaio Ket-BD mostrou que a cetamina intravenosa reduz sintomas depressivos em pacientes com depressão bipolar resistente ao tratamento, sem sinal de virada maníaca. Para quem acompanha psiquiatria, saúde mental e medicina de urgência, é o tipo de dado que sai do artigo e vai direto para a conduta.
O que o ensaio Ket-BD testou
O Ket-BD (Ketamine for Treatment-Resistant Bipolar Disorder) foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, conduzido por pesquisadores independentes em três centros de Ontário, no Canadá, entre julho de 2022 e novembro de 2025. Os resultados foram publicados em 2 de setembro de 2026.
Foram incluídos 68 pacientes ambulatoriais entre 21 e 65 anos com diagnóstico primário de transtorno bipolar tipo I ou tipo II, em episódio depressivo moderado a grave (MADRS igual ou maior que 21) e com pelo menos duas falhas prévias a farmacoterapias baseadas em evidência.
A randomização foi 1:1 para quatro infusões de 40 minutos ao longo de duas semanas:
- Cetamina em dose flexível de 0,5 a 0,75 mg/kg
- Midazolam de 0,02 a 0,03 mg/kg, como placebo ativo
Ponto importante para a leitura crítica: o comparador não foi soro fisiológico. Foi midazolam, justamente para reduzir a quebra de cegamento causada pelos efeitos dissociativos. Todos os participantes mantiveram dose estável de pelo menos um estabilizador de humor ou antipsicótico, ou seja, a cetamina foi testada como terapia adjuvante, não como monoterapia.
O desfecho primário foi a variação da MADRS entre o basal e o dia 14, com monitoramento ativo para mania, hipomania, sintomas mistos e psicose.
Os resultados que interessam ao consultório
Dos 68 randomizados, 63 entraram na análise de eficácia (cinco saíram antes do desfecho primário). Após ajuste por sexo, tipo de transtorno bipolar e MADRS basal:
- Diferença ajustada entre grupos de 7,3 pontos na MADRS a favor da cetamina no dia 14
- Cohen d de 0,7, tamanho de efeito moderado a grande e clinicamente relevante
- Nenhum caso de mania, hipomania, psicose ou tentativa de suicídio em qualquer dos dois braços
- Um paciente em cada grupo desenvolveu sintomas mistos, com quadro hipomaníaco abaixo do limiar diagnóstico
- Após a primeira infusão, 31 de 66 participantes (47%) adivinharam corretamente a que grupo pertenciam
Esse último número merece atenção. Uma taxa de acerto próxima de 50% sugere que o midazolam funcionou razoavelmente bem como placebo ativo, o que fortalece a validade interna do achado. É a diferença entre um estudo de cetamina que se sustenta e um que desmorona quando alguém pergunta sobre cegamento.
Por que a virada maníaca era a grande dúvida
Pacientes bipolares foram sistematicamente excluídos dos ensaios de cetamina em depressão por um motivo prático: o medo de precipitar mania. Até agora, a cetamina para depressão bipolar só tinha sido testada em infusão única. Este é o primeiro ensaio randomizado a avaliar um curso completo de infusões seriadas nessa população específica.
A ausência de casos de mania ou psicose em duas semanas de tratamento adjuvante, com estabilizador de humor mantido, é o dado de segurança mais relevante do estudo. Não elimina a necessidade de vigilância, mas retira uma barreira que estava mais apoiada em receio teórico do que em evidência.
O autor sênior, Joshua Rosenblat, do Krembil Brain Institute e da Universidade de Toronto, resumiu ao Medscape que o nível atual de evidência já é suficiente para considerar o uso clínico off-label em pacientes cuidadosamente selecionados, ainda que mais pesquisa seja necessária.
O elo com o Setembro Amarelo que o médico não pode ignorar
O transtorno bipolar está entre os diagnósticos psiquiátricos com maior risco de suicídio ao longo da vida, e é a fase depressiva, não a maníaca, que concentra a maior parte desse risco. Somando isso à resistência ao tratamento, temos o subgrupo em que a demora terapêutica cobra o preço mais alto.
No Brasil, os dados do Ministério da Saúde apontam 15.507 mortes por suicídio em 2021, uma média de cerca de 42 por dia, com predomínio do sexo masculino. Só o CVV registrou 2 milhões de atendimentos em 2025, média de 5,5 mil conversas por dia, com aproximadamente 3,2 mil voluntários. O canal 188 é gratuito e funciona 24 horas.
O que o Ket-BD acrescenta a esse cenário é uma janela de tempo. Antidepressivos convencionais levam semanas para agir. A cetamina atua pelo sistema glutamatérgico, com resposta em horas a dias. Para o paciente com depressão bipolar resistente e risco elevado, essa diferença de velocidade não é detalhe farmacológico, é margem de segurança.
Neste Setembro Amarelo, o recado técnico para o médico é direto: resistência ao tratamento não é sinônimo de fim de linha terapêutica. Reavaliar o diagnóstico, revisar adesão, checar se as duas falhas prévias foram de fato em dose e duração adequadas e conhecer as opções de ação rápida faz parte da prevenção do suicídio tanto quanto a escuta.
Situação regulatória no Brasil: o que você precisa documentar
Aqui o médico brasileiro precisa de precisão, porque o terreno é de responsabilidade profissional.
Cetamina (cloridrato de cetamina): registrada na Anvisa como anestésico geral injetável. Não há registro para uso psiquiátrico. Toda prescrição para transtornos do humor é uso off-label.
Escetamina (Spravato, spray nasal): aprovada pela Anvisa em novembro de 2020 para transtorno depressivo maior em adultos que não responderam adequadamente a pelo menos dois antidepressivos no episódio atual, em combinação com antidepressivo oral. Fora dessa indicação de bula, também é off-label.
Parecer CFM nº 20/2024: estabelece que o uso da escetamina injetável para transtornos mentais é off-label, não experimental, e que a prescrição exige indicação criteriosa, avaliação por psiquiatra, informação clara ao paciente sobre riscos e benefícios, assinatura de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e registro completo em prontuário. O parecer reforça que uso off-label não é ilegal nem incorreto, desde que reservado a situações de falha dos tratamentos estabelecidos.
Traduzindo para a rotina: a evidência do Ket-BD fortalece o argumento clínico, mas não altera a moldura regulatória. A proteção do médico continua sendo indicação criteriosa, TCLE assinado, ambiente com monitorização e prontuário bem construído.
As limitações que você deve citar antes que perguntem
Ser honesto com o dado é parte da competência clínica. O Ket-BD tem fragilidades reais:
- Amostra pequena. 68 randomizados, 63 analisados.
- Duração curta. Apenas duas semanas de tratamento, sem dados de manutenção.
- Desequilíbrio na exposição prévia. Havia mais pacientes com uso anterior de cetamina no braço ativo, o que os próprios autores apontam como potencial fator de influência nos resultados.
- Sem desfecho de suicídio. O estudo não teve poder para avaliar redução de ideação ou comportamento suicida.
Os autores concluem que a replicação em ensaios de fase 3, com amostras maiores e seguimento mais longo, é necessária. É evidência que sustenta decisão clínica individualizada, não que muda diretriz.
Como o médico se prepara para essa discussão
Psiquiatria de ação rápida, protocolos de depressão resistente e manejo do risco de suicídio deixaram de ser tema de subespecialista e passaram a bater na porta de quem atende na atenção primária, na emergência e na clínica médica. O paciente chega ao consultório com o artigo aberto no celular perguntando sobre cetamina.
É nesse ponto que a atualização formal faz diferença. O FGMED mantém um portfólio com mais de 400 cursos de pós-graduação médica reconhecidos pelo MEC, com trilhas voltadas a Psiquiatria, Saúde Mental, Clínica Médica, Medicina de Família e Comunidade, Neurologia e Medicina de Urgência e Emergência, todas exclusivas para médicos com CRM ativo. A proposta é formação aplicada, com professores que atendem, para o médico que precisa decidir na segunda-feira de manhã.
Quem trabalha com saúde mental encontra nas pós-graduações do FGMED conteúdo sobre psicofarmacologia avançada, manejo do transtorno bipolar, protocolos de depressão resistente ao tratamento e avaliação de risco de suicídio, que é justamente a espinha dorsal do que o Setembro Amarelo cobra da categoria médica todos os anos.
Perguntas frequentes
A cetamina intravenosa está liberada para depressão bipolar no Brasil?
Não. A cetamina tem registro na Anvisa apenas como anestésico. O uso em transtornos do humor é off-label, permitido conforme o Parecer CFM nº 20/2024, com indicação criteriosa, TCLE assinado e registro em prontuário.
Qual foi o resultado principal do estudo Ket-BD?
Diferença ajustada de 7,3 pontos na escala MADRS a favor da cetamina no dia 14, com Cohen d de 0,7, em pacientes com depressão bipolar resistente ao tratamento.
A cetamina causou mania nos pacientes bipolares do estudo?
Não houve nenhum caso de mania, hipomania acima do limiar ou psicose nos dois grupos. Um paciente de cada braço apresentou sintomas mistos subliminares.
Qual a diferença entre cetamina e escetamina?
A escetamina é o enantiômero S(+) da cetamina, com maior potência anestésica. No Brasil, a escetamina em spray nasal tem aprovação da Anvisa para depressão resistente ao tratamento; a cetamina injetável não tem indicação psiquiátrica em bula.
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