Novos medicamentos para colesterol: mecanismos, evidências e aplicação clínica

Conheça os novos medicamentos para colesterol, como enlicitida, inclisirã e ácido bempedoico, e entenda seus mecanismos, indicações e efeitos no LDL-c.

O tratamento da hipercolesterolemia vive um período de rápida evolução. Embora as estatinas continuem sendo a base da terapia hipolipemiante, frequentemente associadas à ezetimiba, parte dos pacientes permanece acima das metas de LDL-c estabelecidas pelas diretrizes.

Esse cenário é particularmente relevante entre pessoas com doença cardiovascular aterosclerótica, hipercolesterolemia familiar, risco cardiovascular muito alto ou intolerância às estatinas.

Nos últimos anos, novas estratégias terapêuticas ampliaram as possibilidades de redução do LDL-c. Entre os principais avanços estão:

• os inibidores orais da PCSK9, como a enlicitida;
• as terapias de RNA de interferência, como o inclisirã;
• os inibidores da ATP-citrato liase, como o ácido bempedoico;
• os anticorpos monoclonais contra a PCSK9, como evolocumabe e alirocumabe.

Neste artigo, apresentamos os mecanismos de ação, as evidências disponíveis e os principais pontos que devem ser considerados na prática médica.

Por que novos medicamentos para colesterol são necessários?

A redução do LDL-c é um dos principais pilares da prevenção de eventos cardiovasculares ateroscleróticos.

Dados mais recentes tem demonstrado que quando mais baixo o LDL-c em pacientes com maior risco, menor o risco relacionado com mortalidade e novos eventos, tanto que a meta terapêutica que atualmente é 50mg/dl, já foi mais alta e vem sendo calibrada nas ultimas diretrizes.

Entretanto, atingir a meta terapêutica pode ser difícil em pacientes que:

• apresentam níveis basais muito elevados de LDL-c;
• têm hipercolesterolemia familiar, seja a homozigotica ou a heterozigotica;
• já sofreram infarto, acidente vascular cerebral ou outro evento aterosclerótico;
• intolerantes a estatinas;
• apresentam baixa adesão ao tratamento diário;
• necessitam de reduções superiores às obtidas com estatina e ezetimiba.

Por isso, a escolha terapêutica deve considerar não apenas o valor isolado do LDL-c, mas também o risco cardiovascular global, a redução necessária, a tolerabilidade, a adesão e o acesso ao medicamento.

1. Enlicitida: o primeiro inibidor oral da PCSK9

A enlicitida, comercializada nos Estados Unidos como Lipfendra®, inaugurou uma nova etapa no bloqueio farmacológico da PCSK9.

Em julho de 2026, a FDA aprovou o medicamento como o primeiro inibidor oral da PCSK9 para redução do LDL-c em adultos com hipercolesterolemia, incluindo pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. A indicação aprovada prevê seu uso como adjuvante à dieta e à prática de exercícios.

Como a enlicitida age?

A PCSK9 liga-se aos receptores de LDL presentes na superfície dos hepatócitos e favorece sua degradação.

Quando essa interação é bloqueada, uma quantidade maior de receptores pode retornar à superfície celular. Isso aumenta a captação hepática das partículas de LDL e reduz sua concentração no sangue.

A enlicitida é um peptídeo macrocíclico desenvolvido para bloquear a interação entre a PCSK9 e o receptor de LDL, mas com administração oral uma vez ao dia.

Qual é a redução esperada do LDL-c?

Nos estudos do programa CORALreef, a enlicitida produziu reduções expressivas do LDL-c quando adicionada à terapia de base.

No estudo CORALreef AddOn, por exemplo, a redução média em relação ao valor inicial chegou a aproximadamente 64,6% em oito semanas. O medicamento também apresentou redução superior à observada com ezetimiba, ácido bempedoico ou a associação entre ambos.

Os estudos de fase 3 também demonstraram redução relevante do LDL-c em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e em indivíduos com doença cardiovascular aterosclerótica ou risco aumentado.

Qual é a principal vantagem clínica?

O principal diferencial é combinar a potência do bloqueio da PCSK9 com a conveniência da via oral.

Essa característica pode favorecer pacientes que precisam de redução intensa do LDL-c, mas apresentam resistência, dificuldade de acesso ou preferência contrária às terapias injetáveis.

A aprovação nos Estados Unidos, no entanto, não representa disponibilidade automática no Brasil. A prescrição nacional depende de registro sanitário, indicação aprovada e disponibilidade comercial no país.

2. Inclisiran: silenciamento do RNA da PCSK9

O inclisiran, comercializado como Sybrava ou Leqvio®, é uma terapia baseada em pequeno RNA de interferência, ou siRNA.

Em vez de neutralizar a PCSK9 já presente na circulação, o inclisirã reduz sua produção no interior do hepatócito.

Como o inclisiran age?

O medicamento é conjugado à molécula GalNAc, que facilita sua captação seletiva pelas células hepáticas.

No interior do hepatócito, o inclisiran incorpora-se ao complexo de silenciamento induzido por RNA. Esse complexo reconhece e cliva o RNA mensageiro responsável pela produção da PCSK9.

Como consequência, ocorre:

1. redução da síntese hepática de PCSK9;
2. maior disponibilidade de receptores de LDL;
3. aumento da depuração do LDL circulante;
4. redução sustentada do LDL-c.

Como é feita a administração?

O esquema usual inclui uma aplicação subcutânea inicial, outra após três meses e, posteriormente, uma aplicação a cada seis meses.

Essa posologia pode representar uma vantagem para pacientes com dificuldade de adesão a medicamentos de uso diário ou de aplicação mais frequente.

Qual é a redução esperada do LDL-c?

Nos estudos clínicos, o inclisiran apresentou redução aproximada de 50% do LDL-c quando associado à terapia hipolipemiante de base.

Na União Europeia, o medicamento é indicado para adultos com hipercolesterolemia primária, familiar heterozigótica ou não familiar, e dislipidemia mista, como adjuvante à dieta. Pode ser utilizado em associação à estatina ou em pacientes que não toleram esse tratamento, conforme a indicação regulatória.

É importante diferenciar a eficácia na redução do LDL-c da comprovação de redução de eventos cardiovasculares. A decisão clínica deve considerar as evidências disponíveis, as indicações aprovadas e os resultados dos estudos de desfechos cardiovasculares.

3. Ácido bempedoico: uma alternativa oral não estatínica

O ácido bempedoico é um hipolipemiante oral que inibe a ATP-citrato liase, enzima envolvida na síntese hepática do colesterol.

A ATP-citrato liase atua antes da HMG-CoA redutase na mesma via metabólica sobre a qual agem as estatinas.

Qual é o diferencial do ácido bempedoico?

O ácido bempedoico é uma pró-droga ativada predominantemente no fígado.

A enzima necessária para sua ativação não está presente de forma relevante no músculo esquelético. Esse mecanismo ajuda a explicar o menor potencial de sintomas musculares associados diretamente ao fármaco quando comparado às estatinas.

Apesar disso, o tratamento não é isento de eventos adversos. Devem ser considerados riscos como:

• hiperuricemia;
• crises de gota;
• elevação de enzimas hepáticas;
• alterações renais;
• possível aumento do risco de lesão tendínea em pacientes predispostos.

Quanto o ácido bempedoico reduz o LDL-c?

Quando utilizado isoladamente, o ácido bempedoico costuma reduzir o LDL-c em aproximadamente 15% a 25%.

A associação com ezetimiba produz efeito mais intenso, frequentemente próximo de 35% a 40%, dependendo do tratamento de base e das características do paciente.

Nos Estados Unidos, o ácido bempedoico também possui indicação relacionada à redução de eventos cardiovasculares em determinados pacientes com risco aumentado que não conseguem utilizar a terapia recomendada com estatinas.

Baseado no estudo Clear Outcomes com mais de 13000 pacientes com intolerância a estatina

No Brasil temos o Nustendi® que é é uma associação de dose fixa do ácido bempedoico 180 mg com o ezetimiba 10 mg que leva a uma maior potencia na redução do LDL-c

O medicamento recebeu registro da Anvisa para adultos com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, como adjuvante à dieta e de acordo com as condições estabelecidas na indicação aprovada.

Portanto, o nome comercial Nustendi® não deve ser utilizado como sinônimo de ácido bempedoico isolado.

4. Anticorpos monoclonais contra a PCSK9

Evolocumabe e alirocumabe são anticorpos monoclonais que se ligam à PCSK9 circulante e impedem sua interação com os receptores de LDL.

E são as medicações com mais dados cientificos dos mencionados nesse artigo

Esses medicamentos podem produzir reduções de aproximadamente 50% a 60% no LDL-c, especialmente quando associados à terapia de base base além de promoverem uma redução na Lp(a).

Além do efeito lipídico, estudos de desfechos cardiovasculares demonstraram benefícios clínicos em populações de alto risco com anticorpos monoclonais, o que diferencia essa classe de terapias mais recentes cujos estudos de eventos cardiovasculares ainda estão em andamento ou em processo de consolidação.

A administração é subcutânea, geralmente em intervalos de duas ou quatro semanas, dependendo do produto e do esquema prescrito.

Comparação das novas terapias para redução do LDL-c

Os percentuais são aproximados e podem variar conforme a população estudada, o LDL-c inicial, a terapia de base, a adesão e o desenho de cada estudo.

Como individualizar o tratamento da hipercolesterolemia?

A seleção do tratamento não deve se basear apenas na potência de redução do LDL-c.

Antes de intensificar a terapia, é importante avaliar:

• categoria de risco cardiovascular;
• meta absoluta e redução percentual necessária;
• adesão à estatina e à ezetimiba;
• presença de efeitos adversos;
• causas secundárias de dislipidemia;
• interações medicamentosas;
• função renal e hepática;
• histórico de gota ou hiperuricemia;
• preferência do paciente;
• acesso e custo do tratamento;
• disponibilidade e aprovação regulatória no Brasil.

Pacientes que não atingem a meta com estatina

O primeiro passo costuma envolver a confirmação da adesão e o uso da dose máxima tolerada da estatina.

Quando a meta não é atingida, a ezetimiba geralmente é acrescentada. Em pacientes de maior risco ou que necessitam de reduções mais intensas, podem ser consideradas terapias contra a PCSK9, inclisirã ou outras opções recomendadas pelas diretrizes.

Pacientes com suspeita de intolerância às estatinas

Sintomas musculares durante o uso de estatinas devem ser investigados antes de se concluir pela intolerância definitiva.

Pode ser necessário avaliar:

• relação temporal entre os sintomas e o medicamento;
• dosagem de creatinoquinase quando indicada;
• hipotireoidismo;
• deficiência de vitamina D;
• atividade física intensa;
• interações farmacológicas;
• tentativa com outra estatina;
• redução da dose ou administração em dias alternados.

Quando a intolerância é confirmada, ezetimiba, ácido bempedoico e terapias contra a PCSK9 podem integrar o tratamento, conforme o risco e a redução necessária.

Pacientes com baixa adesão

O inclisirã pode ser uma alternativa relevante quando a baixa adesão está relacionada à frequência das doses, já que sua manutenção é semestral.

Entretanto, o intervalo prolongado não elimina a necessidade de acompanhamento clínico, controle laboratorial e manejo dos demais fatores de risco cardiovascular.

Pacientes que precisam de redução intensa sem injetáveis

A enlicitida apresenta potencial para preencher essa necessidade por oferecer bloqueio oral da PCSK9.

Nos Estados Unidos, o medicamento já foi aprovado. No Brasil, sua utilização dependerá da situação regulatória e da disponibilidade comercial nacional.

Perguntas frequentes

Qual é o medicamento mais novo para baixar o colesterol?

Entre os avanços mais recentes está a enlicitida, primeiro inibidor oral da PCSK9 aprovado pela FDA. Também fazem parte do cenário atual o inclisirã e o ácido bempedoico.

A enlicitida já está disponível no Brasil?

A aprovação da FDA ocorreu nos Estados Unidos em julho de 2026. A disponibilidade no Brasil depende de registro na Anvisa e da comercialização nacional. Essa situação deve ser verificada antes da prescrição.

Inclisirã substitui a estatina?

Não necessariamente. Em muitos pacientes, o inclisirã é utilizado em associação à estatina e a outras terapias hipolipemiantes. Pode ser considerado sem estatina quando há intolerância ou contraindicação, conforme a indicação aprovada.

O ácido bempedoico causa dor muscular?

Por ser ativado predominantemente no fígado, o ácido bempedoico apresenta menor exposição ativa no músculo esquelético. Isso pode ser vantajoso em pacientes com sintomas musculares relacionados às estatinas, mas não significa ausência completa de efeitos adversos.

Nustendi® e ácido bempedoico são a mesma coisa?

Não. O Nustendi® é uma associação fixa de ácido bempedoico com ezetimiba.

Conclusão

As novas terapias para hipercolesterolemia ampliam as possibilidades de individualização do tratamento e permitem reduções mais intensas do LDL-c em pacientes que permanecem fora da meta.

A enlicitida acrescenta a possibilidade de bloquear a PCSK9 por via oral. O inclisirã oferece ação prolongada e administração semestral. O ácido bempedoico representa uma alternativa oral não estatínica, inclusive em associação à ezetimiba.

Esses medicamentos, no entanto, não substituem a estratificação adequada do risco cardiovascular, a investigação da adesão, o controle dos demais fatores de risco e a análise das indicações regulatórias.

A escolha deve ser orientada pela meta de LDL-c, pelas evidências de desfechos cardiovasculares, pela tolerabilidade, pelas condições clínicas do paciente e pelo acesso ao tratamento.

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Conteúdo destinado à atualização de profissionais da saúde. A indicação, a prescrição e o acompanhamento de medicamentos devem respeitar a avaliação individual, a bula aprovada e as normas sanitárias vigentes.

Comentário do Dr. Renato Kaufman

Uma questão que a gente precisa analisar, principalmente nos pacientes, é que o nível da meta de colesterol vai depender do risco cardiovascular. O mesmo LDL de 80 pode ser considerado alto num doente que já infartou e normal numa pessoa que não infartou, dependendo do próprio risco cardiológico dela. Isso muda a conversa: a pergunta não é se o número está bom, é se ele está bom para aquele paciente.

Quando essa estratificação está feita, a decisão sobre qual terapia usar fica mais clara. Com trabalhos mais antigos já foi visto que os inibidores de PCSK9 acabam levando a um benefício relacionado com redução de eventos cardiovasculares, guiado principalmente pela diminuição expressiva do LDL, que pode chegar a 60%.

E essas novas medicações podem beneficiar uma população que durante muito tempo não conseguia um tratamento tão eficaz, como os pacientes com hipercolesterolemia familiar, com a redução de risco cardiovascular associada.

Dr. Renato Kaufman
Professor da FGMED